Cái tên La Défense được lấy từ tác phẩm điêu khắc La Défense de Paris. Đây là một tác phẩm điêu khắc bằng đồng của Louis-Ernest Barrias, ca ngợi các chiến sĩ Pháp đã bảo vệ Paris trong cuộc chiến tranh Pháp-Phổ, được hoàn thành năm 1883 nằm ở Courbevoie, ngoại ô thành phố.

Từ 1958 tới thập niên 1970

Năm 1958, Chính phủ Pháp cho thành lập cơ quan EPAD với mục đích xây dựng và quản lý La Défense. Công trình đầu tiên của khu vực này là Trung tâm công nghiệp và kỹ thuật mới (Centre des nouvelles industries et technologies CNIT) do các kiến trúc sư Robert Camelot, Jean de Mailly và Bernard Zehrfuss thiết kế hoàn thành năm 1958 và được Tổng thống Charles de Gaulle khách thành nhân dịp Triển lãm hoa. Một bản thiết kế quy hoạch được chính phủ phê chuẩn năm 1964. Các tòa nhà theo bản thiết kế đầu tiên này được gọi là thế hệ thứ nhất, tuân thủ quy định kích thước: chiều cao dưới 100 mét và diện tích dưới 30.000 m². Hai tòa nhà Esso và Nobel được xây dựng dần thay thế các nhà máy cơ khí và ô tô, các khu dân cư nghèo và một vài trang trại ở khu vực đó. Tháp Nobel của kiến trúc sư Jean de Mailly là tòa nhà cao tầng đầu tiên vươn hẳn lên ở La Défense.

Đầu những năm 1970, để đáp ứng các đòi hỏi, những tòa nhà thế hệ hai được xây dựng. Bản thiết kế năm 1964 được thay đổi. Các tháp lớn hơn được xây dựng, như tháp Fiat 44 tầng cao 184 m. Nhưng đến năm 1973, cuộc khủng hoảng kinh tế làm công việc xây dựng chậm lại. Trong vòng bốn năm, không một mét vuông văn phòng nào bán được.

Thập niên 1980 và 1990

Đầu thập niên 1980, để phục hồi xây dựng ở La Défense, các tháp thế hệ ba được khởi công với chi phí tiết kiệm: hẹp hơn và thấp hơn như tháp Pascal, tháp Voltaire và cả khu Michelet. Năm 1981, trung tâm thương mại Quatre Temps rộng 100.000 m², đứng đầu châu Âu khi đó, được xây dựng. Năm 1982, theo ý của tổng thống François Mitterrand, một cuộc thi kiến trúc được tổ chức cho công trình biểu tượng của La Défense, và kết quả là tác phẩm Grande Arche của kiến trúc sư Johann Otto von Spreckelsen. Cũng thời kỳ này, nhiều khách sạn được xây dựng và tới 1 tháng 4 năm 1992, tuyến tàu điện ngầm số 1 nối La Défense với trung tâm Paris.

Năm 1991, đã có một kế hoạch xây dựng tháp Sans Fins cao 426, đứng thứ nhì thế giới thời điểm đó sau Sears Tower của Chicago, nhưng cuối cùng bị hủy bỏ. Năm 1993, La Défense gặp phải khủng hoảng lần thứ hai và phải đến 1997 mới hồi phục.

Ngày nay, La Défense là một trong những khu vực văn phòng quan trọng nhất châu Âu. Nhiều nhà băng, công ty đã rời bỏ trung tâm Paris chuyển tới đây. Không chỉ có các văn phòng làm việc, La Défense cũng là một trung tâm về thương mại và giải trí. Giao thông công cộng, ga La Défense là điểm đỗ của tàu điện ngầm tuyến số 1, RER A, Tramway T2, các tàu Transilien U và L.